Farmakologi- Prodrug

Prodrug adalah zat farmakologis (obat) yang diberikan dalam bentuk (atau secara signifikan kurang aktif) tidak aktif. Setelah diberikan, prodrug yang dimetabolisme secara in vivo menjadi metabolit aktif, proses yang disebut bioactivation. Alasan di balik penggunaan prodrug yang umumnya untuk penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME) optimasi. Prodrug biasanya dirancang untuk meningkatkan bioavailabilitas oral, dengan penyerapan yang buruk dari saluran pencernaan biasanya menjadi faktor pembatas.

            Selain itu, penggunaan strategi prodrug meningkatkan selektivitas obat untuk target yang diinginkan. Contoh ini dapat dilihat dalam pengobatan kemoterapi banyak, di mana pengurangan dampak buruk selalu penting. Obat yang digunakan untuk menargetkan sel-sel kanker hipoksia, melalui penggunaan redoks-aktivasi, memanfaatkan jumlah besar hadir enzim reduktase dalam sel hipoksia untuk bioactivate obat ke dalam bentuk sitotoksik nya, pada dasarnya mengaktifkannya. Sebagai prodrug memiliki sitotoksisitas rendah sebelum aktivasi ini, ada kemungkinan jelas lebih rendah dari itu "menyerang" sehat, non-kanker sel yang mengurangi efek samping yang terkait dengan agen kemoterapi.

            Dalam rancangan obat rasional, pengetahuan tentang sifat kimia mungkin untuk meningkatkan penyerapan dan jalur metabolik utama dalam tubuh digunakan untuk memodifikasi struktur entitas kimia baru untuk bioavailabilitas ditingkatkan. Sebaliknya, penciptaan prodrug kadang-kadang tidak disengaja, misalnya dengan penemuan obat kebetulan, dimana obat ini hanya kemudian diidentifikasi sebagai prodrug setelah studi metabolisme obat yang luas.

            Prodrug dapat diklasifikasikan menjadi dua jenis utama, berdasarkan situs selular mereka dari bioactivation ke dalam bentuk obat akhir aktif, dengan dua tipe :

a.)    Bioactivated intrasel misalnya, analog nukleosida anti-virus, penurun lipid.

b.)    Bioactivated ekstrasel, terutama dalam cairan pencernaan atau sirkulasi sistemik (misalnya, etoposid fosfat, valgansiklovir, fosamprenavir, antibodi, gen atau virus diarahkan prodrugs enzim [ADEP / GDEP / VDEP] untuk kemoterapi atau immunotherapy).

            Kedua jenis dapat dikategorikan lebih lanjut menjadi Subtipe, yaitu :

a.)    Tipe IA

Agen antimikroba dan kemoterapi,misalnya 5-flurouracil

b.)    Tipe IB

Agen enzim metabolisme, terutama dalam sel hati, untuk bioactivate yang prodrugs intrasel terhadap obat aktif

c.)    Tipe IIA

Prodrug yang bioactivated extracelluarly, baik di lingkungan GI cairan dalam sirkulasi sistemik dan / atau kompartemen cairan ekstraselular lainnya

d.)   Tipe IIB

Prodrug yang bioactivated extracelluarly, baik di lingkungan GI cairan dalam dekat jaringan target terapi / sel.

e.)    Tipe IIC

Prodrug yang bioactivated extracelluarly, baik di lingkungan GI cairan mengandalkan umum enzim seperti esterases dan fosfatase atau enzim target diarahkan.

Immunitas Bawaan

PENDAHULUAN

            Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk melawan hampir semua jenis organisme atau toksin yang cenderung merusak jaringan dan organ tubuh. Kemampuan ini disebut imunitas. Sebagian besar imunitas merupakan imunitas didapat yang tidak timbul sampai tubuh pertama kali diserang oleh bakteri yang menyebabkan penyakitnya atau toksin. Seringkali membutuhkan waktu berminggu-minggu atau berbulan-bulan untuk membentuknya. Ada suatu imunitas tambahan yang merupkan akibat dari proses umum dan bukan dari proses yang terarah pada organisme penyebab penyakit spesifik. Imunitas ini disebut imunitas bawaan, yang meliputi :

1.      Fagositosis terhadap bakteri dan perbu lainnya oleh sel darah putih dan sel pada sistem makrofag jaringan.

2.      Pengerusakan oleh asam lambung dan enzim pencernaan terhadap oeganisme yang tertelan kedalam lambung.

3.      Daya tahan kulit terhadap invasi organisme.

4.      Adanya senyawa kimia tertentu dalam darah yang melekat pada organisme asing atau toksin tersebut menghancurkannya. Beberapa senyawa tersebut adalah :

·         Lisozim, suatu polisakarida mukolitik yang menyerang bakteri dan membuatnya terlarut ;

·         Polipeptida dasar, yang bereaksi dengan bekteri gram positif tersebut dan membutnya menjadi tidak aktif ;

·         Kompleks komplemen yang akan dibicarakan kemudian, merupakan suatu sistem yang terdiri dari kurang 20 protein, yang dapat diaktifkan melalui bermacam-macam untuk merusak bakteri;

·         Limfosit pembuluh alami yang dapat mengenali dan menghancurkan sel-sel asing, sel-sel tumor dan bahkan beberapa sel yang terinfeksi.

Imunitas bawaan ini membuat tubuh manusia tahan terhadap penyakit seperti babarapa infeksi virus paralitik pada binatang, kolera pada babi, pea pada lembu, dan distempar- penyakit virus yang banyak menyebabkan kematian pada anjing. Sebaliknya, banyak binatang tingkat rendah ternyata tahan atau bahkan kebal terhadap banyak penyakit yang menyerang manusia, seperti poliomielitis, gondong, kolera pada manusia, campak dan sifilis, yang bersifat sangat merusak atau bahkan mematikan bagi manusia.

Tubuh memiliki system imun untuk melindungi tubuh itu sendiri dari berbagai mikroba pathogen yang membahayakan. Sistim imun teriri dari dua macam yaitu system innate imun atau bawaan dan system imun adaptif. Kedua macam system imun ini memiliki komponen-komponen sendiri-sendiri yang intinya saling bekerjasama untuk memberikan pertahanan bagi tubuh sehingga tidak mudah terserang oleh berbagai penyakit khususnya yang ditimbulkan dari mikroba pathogen. Respon Imun ialah tanggapan terhadap substansi asing yang masuk ke dalam tubuh, mis: mikroorganisme: bakter, virus, parasit dan molekul besar: protein, polisakarisa.

Ada 2 respon aktifitas imun yang saling mempengaruhi, yaitu:

a. Pengenalan (recognition), untuk:

·         mengenal dan mendeterminasi substansi asing secara spesifik

·         menyeleksi molekul yang bersifat imunogenik

·         membedakan komponen sendiri (self) dari substansi asing (nonself).

b. Tanggapan (respon), untuk:

·         Mengerahkan bermacam-macam sel dan molekul sehingga menghasilkan reaksi yang sesuai dan tepat untuk melawan dan menetralkan substansi/organisme yang masuk.

INNATE IMUNE (KEKEBALAN BAWAAN)

Innate immunity atau kekebalan alami adalah pertahanan paling awal pada manusia untuk mengeliminasi mikroba patogen bagi tubuh. Innatte immunity merupakan kekebalan non-spesifik. Artinya semua bentuk mikroba yang masuk akan dieliminasi tanpa memperhatikan jenis dari mikroba itu. Pada imunitas bawaan ini memiliki dua sistem pertahanan, pertahanan tingkat pertama dan pertahanan tingkat kedua. Pada pertahanan tingkat pertama tubuh akan dilindungi dari segala macam mikroba patogen yang menyerang tubuh secara fisik, kimia dan flora normal. Dan pertahanan kedua yang dilakukan oleh tubuh untuk melawan mikroba patogen meliputi fagosit, inflamasi demam dan substansi antimikroba. Yang termasuk sel fagosit adalah makrofag, sel dendrit, neutrofil. Sedangkan Inflamasi merupakan respon tubuh terhadap sel yang rusak, repon ini ditandai dengan adanya kemerahan, nyeri, panas, bengkak. Tujuan inflamasi adalah untuk membatasi invasi oleh mikroba agar tidak menyebar lebih luas lagi, serta memperbaiki jaringan atau sel yang telah rusak oleh mikroba. Dan jenis pertahanan kedua yang terakhir yaitu substansi mikroba.

Substansi mikroba yang dimaksud adalah komplemen. Sistem komplemen merupakan sistem yang penting dalam innate immunity karena fungsinya sebagai opsonisator untuk meningkatkan fagositosis sel fagosit dan kemoatrtaktor untuk menarik sel-sel radang yang menyebabkan inflamasi.

Innate immunity, atau sering disebut imunitas alamiah, merupakan mekanisme pertama yang akan terjadi saat infeksi berlangsung, terjadi secara cepat terhadap infeksi mikrobia, dan terjadi antara jam ke-0 sampai jam ke-12 infeksi. Sistem imun turunan terdiri dari berbagai sel dan mekanisme yang mempertahankan tubuh suatu organisme dari infeksi organisme lain, secara non-spesifik. Ini berarti sel-sel dari sistem imun turunan mengenali dan merespon patogen dalam cara yang umum, namun tidak seperti sistem imun adaptif, sistem imun turunan tidak menyediakan kekebalan yang protektif dan jangka panjang bagi organisme yang memilikinya. Sistem imun turunan menyediakan pertahanan menengah melawan infeksi, dan dapat ditemukan pada semua tumbuhan dan hewan.

Sedangkan menurut Sherwood (2001) sistem imun bawaan atau sistem imun nonspesifik adalah respon pertahanan inheren yang secara nonselektif mempertahankan tubuh dari invasi benda asing atau abnormal dari jenis apapun, walaupun baru pertama kali terpajan. Respon ini membentuk lini pertama pertahanan terhadap berbagai faktor yang mengancam, termasuk agen infeksi, iritan kimiawi, dan cedera jaringan yang menyertai trauma mekanis atau luka bakar termasuk dalam menghadapi serangan berbagai mikroorganisme. Sistem ini disebut nonspesifik karena tidak ditujukan terhadap mikroorganisme tertentu (Baratawidjaya, 2002). Selain itu sistem imun ini memiliki respon yang cepat terhadap serangan agen patogen atau asing, tidak memiliki memori immunologik, dan umumnya memiliki durasi yang singkat (O’Gorman and Albert, 2008).

a.       Fungsi Sistem innate immune

Fungsi utama dari sistem imun turunan vertebrata yaitu:

1.      Mengambil sel imun ke wiayah infeksi dan inflamasi, melalui produksi faktor kimia, termasuk mediator kimia terspesialisasi yang disebut sitokin.

2.      Aktivasi lembah komplemen untuk mengidentifikasi bakteri, mengaktivasi sel dan melakukan pembersihan sel mati atau sisa-sisa antibodi.

3.      Identifikasi dan memindahkan substansi asing yang terdapat pada organ, jaringan, darah dan limpa, oleh sel darah putih yang terspesialisasi.

b.      Macam-macam innate imune (kekebalan bawaan)

Innate immune atau kekebalan bawaan merupakan salah satu macam dari kekebalan bawaan. Kekebalan bawaan merupakan mekanisme pertama pertahanan bagi tubuh. Dan kekebalan bawaan ini di bagi lagi menjadi dua macam pertahanan, pertahanan tingkat pertama dan pertahanan tingkat kedua.

1.      Pertahanan pertama

Sistem pertahanan pertama pada kekebalan bawaan meliputi faktor fisik, kimia dan flora normal tubuh (mikriba normal tubuh). Yang merupakan faktor fisik adalah kulit, kelenjar air mata, kelenjar air lidah (saliva), kelenjar mukus, silia, dan urine. Kulit yang tertutup merupakan pertahanan paling kuat. kulit yang tertutup melindungi dari masuknya mikroba patogen. Air mata berperan dalam melindungi mata dari mikroba patogen karena terdapat lisozim pada air mata yang merupakan enzim yang mampu menghancurkan dinding bakteri. Saliva juga mempunyai enzim lisozim ini untuk menghancurkan bakteri. Mukosa berperan dalam hal mencegah invasi mikroba ke epitel dan jaringan sekitar bahkan sistemik. Bakteri mikroba yang terperangkap dalam mukosa akan dikeluarkan melalui silia dari epitel dalam bentuk batuk (pada saluran pernapasan) atau dengan aliran urine (pada saluran genitourinaria).

Faktor pertahanan pertama selanjutnya adalah faktor kimia. Yang termasuk di dalamnya adalah Sebum, lisozim dan pH. Lisozim telah dijelaskan di atas. Cairan sebum mengandung asam lemak tak jenuh yang dapat menghambat pertumbuhan bakteri patogen. pH juga berperan dalam imunitas karena kebanyakan mikroba tidak tahan terhadap asam contohnya asam lambung (pH 1.2 - 3.0).

Dan Faktor normal mikrobiota. Sebenarnya pada tubuh manusia terdapat banyak mikroba normal yang membantu fungsi fisiologis manusia. Contoh mikroba normal adalah E. coli pada colon yang berperan dalam pembusukan sisa makanan. Peran mikroba normal (flora normal) dalam imunitas adalah, dalam hal kompetisi nutrisi dengan mikroba patogen. Flora normal akan beerkompetisi dalam perolehan nutrisi dengan bakteri patogen. Flora normal juga mengeluarkan zat metabolit yang dapat menghambat pertumbuhan mikroba patogen.

2.      Pertahanan kedua

Pertahanan kedua ini meliputi fagosit, inflamasi demam dan substansi antimikroba.

a. Fagosit.

Fagosit adalah sel yang mengeliminasi mikroba dengan cara 'memakan' mikroba tersebut secara endositosis, mikroba tersebut terperangkap dalam fagosom, setelah itu fagosom berfusi dengan lisosom membentuk fagolisosom kemudian enzim-enzim dari lisosom akan menghancurkan mikroba tersebut.

Fagosit berarti 'sel yang dapat memakan atau menelan material padat . Sel imun ini menelan pathogen atau partikel secara fagositosis. Untuk menelan partikel atau patogen, fagosit memperluas bagian membran plasma, membungkus membran di sekeliling partikel hingga terbungkus. Sekali berada di dalam sel, patogen yang menginvasi disimpan di dalam endosom yang lalu bersatu dengan lisosom. Lisosom mengandung enzim dan asam yang membunuh dan mencerna partikel atau organisme. Fagosit umumnya berkeliling dalam tubuh untuk mencari patogen, namun mereka juga bereaksi terhadap sinyal molekuler terspesialisasi yang diproduksi oleh sel lain, disebutsitokin. Sitokin adalah polipeptida yang memiliki fungsi penting dalam regulasi semua fungsi sistem imun. Sitokin berperan dalam menentukan respon imun alamiah dengan cara mengatur atau mengontrol perkembangan, differensiasi, aktifasi, lalulintas sel imun, dan lokasi sel imun dalam organ limfoid. Sitokin merupakan suatu kelompok“messenger intrasel” yang berperan dalam proses inflamasi melalui aktifasi sel imun inang. Sitokin Juga memainkan peran penting dalam atraksi leukosit dengan menginduksi produksi kemokin, yang kita kenal sebagai mediator poten untuk inflamasi sel. Sitokin dan kemokin menghasilkan hubungan kompleks yang dapat mengaktifkan atau menekan respon inflamasi (O’Gorman and Albert, 2008). Beberapa sel fagosit bisa menjadi sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC).

Yang termasuk sel fagosit adalah makrofag, sell dendrit, neutrofil.

·         Makrofaga

Makrofaga berasal dari bahasa Yunani yang berarti “pemakan sel yang besar”. Makrofaga adalah leukosit fagositik yang besar, yang mampu bergerak hingga keluar system vaskuler dengan menyebrang membran sel dari pembuluh kapiler dan memasuki area antara sel yang sedang diincar oleh patogen. Di jaringan, makrofaga organ-spesifik terdiferensiasi dari sel fagositik yang ada di darah yang disebut monosit. Makrofaga adalah fagosit yang paling efisien, dan bisa mencerna sejumlah besar bakteri atau sel lainnya. Pengikatan molekul bakteri ke reseptor permukaan makrofaga memicu proses penelanan dan penghancuran bakteri melalui "serangan respiratori", menyebabkan pelepasan bahan oksigen reaktif. Patogen juga menstimulasi makrofaga untuk menghasilkan kemokin, yang memanggil sel fagosit lain di sekitar wilayah terinfeksi.

·         Neutrofil.

Neutrofil bersama dengan dua tipe sel lainnya: eosinofil dan basofil dikenal dengan nama granulosit karena keberadaan granula di sitoplasma mereka, atau disebut juga denganpolymorphonuclear karena bentuk inti sel mereka yang aneh. Granula neutrofil mengandung berbagai macam substansi beracun yang mampu membunuh atau menghalangi pertumbuhan bakteri dan jamur. Mirip dengan makrofag, neutrofil menyerang patogen dengan serangan respiratori.

Zat utama yang dihasilkan neutrofil untuk melakukan serangan respiratori adalah bahan pengoksidasi kuat, termasuk hidrogen oksida, oksigen radikal bebas, dan hipoklorit.

 Neutrofil adalah tipe fagosit yang berjumlah cukup banyak, umumnya mencapai 50-60% total leukosit yang bersirkulasi, dan biasanya menjadi sel yang pertama hadir ketika terjadi infeksi di suatu tempat. Sumsum tulang normal dewasa memproduksi setidaknya 100 miliar neutrofil sehari, dan meningkat menjadi sepuluh kali lipatnya juga terjadi inflamasi akut.

·         Sel dendritik

Sel dendritik adalah sel fagositik yang terdapat pada jaringan yang terhubung dengan lingkungan eksternal, utamanya adalah kulit (umum disebut sel Langerhans) dan lapisan mukosa dalam dari hidung, paru-paru, [lambung], dan usus. Mereka dinamai sel dendritik karena dendrit neuronal mereka, namun mereka tidak berhubungan dengan sistem syaraf. Sel dendritik sangat penting dalam proses kehadiran antigen dan bekerja sebagai perantara antara sistem imun turunan dan sistem imun adaptif.

Fagositosis dari sel dari organisme yang memilikinya umumnya merupakan bagian dari pembentukan dan perawatan jaringan biasa. Ketika sel dari organisme tersebut mati, melalui proses apoptosis ataupun oleh kerusakan akibat infeksi virus atau bakteri, sel fagositik bertanggung jawab untuk memindahkan mereka dari lokasi kejadian. Dengan membantu memindahkan sel mati dan mendorong terbentuknya sel baru yang sehat, fagositosis adalah bagian penting dari proses penyembuhan jaringan yang terluka.

b. Inflamasi.

Inflamasi merupakan respon tubuhterhadap sel yang rusak, repon ini ditandai dengan adanya kemerahan, nyeri, panas, bengkak. Tujuan inflamasi adalah untuk membatasi invasi oleh mikroba agar tidak menyebar lebih luas lagi, serta memperbaiki jaringan atau sel yang telah rusak oleh mikroba. Vasodilatasi (pelebaran pembuluh darah) dan permeabilitas vaskular terjadi pada setiap inflamsi akut. Adanya vasodilatasi menyebabkan kemerahan pada daerah yang terjadi inflamasi, sedangkan permebilitas vaskuler menyebabkan keluarnya cairan yang plasma sehingga menyebabkan edema (bengkak). Vasodilatasi dan permebilitas vaskuler disebabkan oleh mediator-mediator kimia yaitu prostaglandin, bradikinin, histamin dan Interluikin.

c.       Substansi antimikroba.

Substansi mikroba yang dimaksud adalah komplemen. Sistem komplemen merupakan sistem yang penting dalam innate immunity karena fungsinya sebagai opsonisator untuk meningkatkan fagositosis sel fagosit dan kemoatrtaktor untuk menarik sel-sel radang yang menyebabkan inflamasi. Komplemen juga bisa melisiskan bakteri secara langsung dengan membentuk sebuah 'hole' sehingga isi bakteri akan keluar (lisis). Komplemen yang ada di darah harus diaktifkan sebelum dapat berperan dalam innate immunity. Ada 3 jalur pengaktifan komplemen yaitu jalur klasik, jalur lektin dan jalur alternatif. Pengaktifan komplemen jalur klasik membutuhkan intervensi antibodi dalam pengaktifannya, sedangkan jalur lektin dan jalur alternatif tidak membutuhkan antibadi untuk pengektifannya. Perbedaan antara Jalur lektin dan jalur alternatif adalah dalam hal stimulator aktifnya jalur ini. Pada jalur lektin, stimulatornya adalah MBL (Manose Binding lectin) suatu zat yang ada pada didnding mikroba/bakteri. Sistem komplemen, semua jalur pengaktifannya akan menghasilkan produk pecahan molekul kecil dan pecahan molekul besar. Produk molekul kecil ini akan beredar ke darah dan produk yang besar akan berikatan pada reseptornya. Jalur-jalur ini memecah C3 menjadi C3a (pecahan kecil) dan c3b (pecahan besar). C3a (suatu anafilaktor) akan beredar ke darah. C3b mampu mengopsonisasi bakteri agar dapat dengan mudah difagosit oleh makrofag. Jika semua molekul komplemen C3b, C5b C6, C7, C8 dan C9 berikatan dengan sempurna, maka akan dapat melisiskan bakteri.

Komponen lain yang berperan sebagai innate immunity :

·         Sel mast

Sel mast adalah tipe sel imun turunan yang berdiam di antara jaringan dan di membran mucus, dan sel mast sangat berhubungan dengan bertahan melawan patogen, menyembuhkan luka, dan juga berkaitan dengan alergi dananafilaksis. Ketika diaktivasi, sel mast secara cepat melepaskan granula terkarakterisasi, kaya histamin dan heparin, bersama dengan berbagai mediator hormonal, dan kemokin, atau kemotaktik sitokin ke lingkungan. Histamin memperbesarpembuluh darah, menyebabkan munculnya gejala inflamasi, dan mengambil neutrofil dan makrofaga.

·         Basofil dan Eosinofil

 

Basofil dan eosinofil adalah sel yang berkaitan dengan neutrofil. Ketika diaktivasi oleh serangan patogen, basofil melepaskan histamine yang penting untuk pertahanan melawan parasit, dan memainkan peran dalam reaksi alergi (seperti asma). Setelah diaktivasi, eosinofil melepaskan protein yang sangatberacun dan radikal bebas yang sangat efektif dalam membunuhbakteri dan parasit, namun juga bertanggung jawab dalam kerusakan jaringan selama reaksi alergi berlangsung. Aktivasi dan pelepasan racun oleh eosinofil diatur dengan ketat untuk mencegah penghancuran jaringan yang tidak diperlukan.

·         Sel pembunuh alami

 

Sel pembunuh alami adalah komponen dari sistem imun turunan. Sel pembunuh alami menyerang sel yang terinfeksi olehmikroba, namun tidak menyerang mikroba tersebut. Sel pembunuh menyerang dan menghancurkan sel tumor, sel yang terinfeksi virus, dan sebagainya dengan proses yang disebut dengan “missing-self”. Istilah ini muncul karena rendahnya jumlah penanda (marker) permukaan sel yang disebut MHC I (major histocompatibility complex), suatu keadaan yang muncul ketika terjadi infeksi. Mereka dinamai sel pembunuh alami karena mereka bergerak tanpa membutuhkan aktivasi.

KESIMPULAN

1.      Kekebalan bawaan atau innate imunity merupakan suatu mekanisme pertahanan tubuh yang paling pertama sehingga tubuh tidak terkena atau terlindungi dari berbagai mikroba pathogen. Tetapi sistem pertahanan ini belum bisa mengenali mikroba patogen secara spesifik atau masih bersifat umum untuk semua jenis mikroba.

2.      Kekebalan bawaan di bagi menjadi dua langkah pertama pertahanan pertama meliputi secara fisik, kimia dan flora normal yang ada di dalam tubuh. Pertahanan kedua meliputi fagosit, inflamasi demam dan substansi antimikroba.

3.      Komponen lain yang berperan sebagai kekebalan bawaan adalah sel mast, Basofil dan Eosinofil serta sel pembunuh alamiah.

 

Hipersensitivitas

Imunitas adalah resistensi terhadap penyakit terutama infeksi. Gabungan sel, molekul dan jaringan yang berperan dalam resistensi terhadap infeksi disebut sistem imun. Reaksi yang dikoordinasi sel-sel, molekul-molekul dan bahan lainnnya terhadap mikroba disebut respon imun. Sistem imun diperlukan tubuh untuk mempertahankan keutuhannya terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup (Baratawidjaja, 2009).

Menghadapi serangan benda asing yang dapat menimbulkan infeksi atau kerusakan jaringan, tubuh manusia dibekali sistem pertahanan untuk melindungi dirinya. Sistem pertahanan tubuh yang dikenal sebagai mekanisme imunitas alamiah ini, merupakan tipe pertahanan yang mempunyai spektrum  luas, yang artinya tidak hanya ditujukan kepada antigen yang spesifik. Selain itu, di dalam tubuh manusia juga ditemukan mekanisme imunitas yang didapat yang hanya diekspresikan dan dibangkitkan karena paparan antigen yang spesifik. Tipe yang terakhir ini, dapat, dapat dikelompokkan manjadi imunitas yang didapat secara aktif dan didapat secara pasif.

Respon imun seseorang terhadap terhadap unsur-unsur patogen sangat bergantung pada kemampuan sistem imun untuk mengenal molekul-molekul asing atau antigen yang terdapat pada permukaan unsur patogen dan kemampuan untuk melakukan reaksi yang tepat untuk menyingkirkan antigen. Dalam pandangan ini, dalam respon imun diperlukan tiga hal, yaitu pertahanan, homeostatis dan pengawasan. Fungsi pertahanan ditujukan untuk perlawanan terhadap infeksi mikroorganisme, fungsi homeostasis berfungsi terhadap eliminasi komponen-komponen tubuh yang sudah tua dan fungsi pengawasan dibutuhkan untuk menghancurkan sel-sel yang bermutasi terutama yang  dicurigai akan menjadi ganas.  Dengan perkataan lain, respon imun dapat diartikan sebagai suatu sistem agar tubuh dapat mempertahankan keseimbangan antara lingkungan di luar dan di dalam tubuh.

Respon imun, baik nonspesifik maupun spesifik pada umumnya menguntungkan bagi tubuh, berfungsi sebagai protektif terhadap infeksi atau pertumbuhan kanker, tetapi dapat pula menimbulkan hal yang tidak menguntungkan bagi tubuh berupa penyakit yang disebut hipersensitivitas atau dengan kata lain pada  keadaan normal mekanisme pertahanan tubuh baik humoral maupun seluler tergantung pada aktivitas sel B dan sel T. Aktivitas berlebihan oleh antigen atau gangguan mekanisme ini, akan menimbulkan suatu keadaan imunopatologik yang disebut reaksi hipersensitivitas (Arwin dkk, 2008).

Pada dasarnya tubuh kita memiliki imunitas alamiah yang bersifat non-spesifik dan imunitas spesifik ialah sistem imunitas humoral yang secara aktif diperankan oleh sel limfosit B, yang memproduksi 5 macam imunoglobulin (IgG, IgA, IgM, IgD dan IgE) dan sistem imunitas seluler yang dihantarkan oleh sel limfosit T, yang bila mana ketemu dengan antigen lalu mengadakan diferensiasi dan menghasilkan zat limfokin, yang mengatur sel-sel lain untuk menghancurkan antigen tersebut.

Bilamana suatu alergen masuk ke tubuh, maka tubuh akan mengadakan respon. Bilamana alergen tersebut hancur, maka ini merupakan hal yang menguntungkan, sehingga yang terjadi ialah keadaan imun. Tetapi, bilamana merugikan, jaringan tubuh menjadi rusak, maka terjadilah reaksi hipersensitivitas atau alergi.

Berdasarkan mekanisme reaksi imunologik yang terjadi, Gell dan Coombs membagi reaksi hipersensitivitas menjadi 4 golongan, yakni hipersensitivitas menjadi 4 golongan, yakni reaksi hipersensitivitas tipe I, II, III, IV, kemudian akhir-akhir ini dikenal satu golongan lain yang disebut tipe V atau stimulatory hypersensitivity. Reaksi tipe I, II, III, dan IV terjadi karena interaksi antara antigen dengan reseptor yang terdapat pada permukaan limfosit sehingga termasuk reaksi seluler. Sesuai dengan waktu yang diperlukan untuk timbulnya reaksi, reaksi tipe I, II, III, dan IV disebut reaksi tipe segera (immediate), walau reaksi yang satu timbul lebih cepat dari yang lain, yaitu antara beberapa detik atau menit pada tipe I hingga beberapa jam pada tipe II dan III. Sebaliknya tipe IV disebut reaksi tipe lambat (delayed type hypersensitivity reaction) karena reaksi berlangsung lebih lambat dibandingkan tipe yang lain, yaitu umumnya lebih dari 12 jam. Walaupun demikian, dalam praktek, mekanisme reaksi hipersensitivitas tidak selalu berdiri sendiri atau terpisah satu dari yang lain, tetapi sering melibatkan lebih dari satu mekanisme reaksi imunologik.

Proses Pembentukan Plasenta

PENDAHULUAN

Plasenta adalah bagian kehamilan yang penting. Dimana plasenta memiliki peran berupa transport zat dari ibu ke janin, penghasil hormon yang berguna selama kehamilan, serta sebagai barier. Melihat pentingya peranan dari plasenta maka bila terjadi kelainan pada plasenta akan menyebabkan kelainan pada janin ataupun gangguan pada proses persalinan.

Plasenta berasal dari penggabungan vili korionik dan endometrium uterus. Plasenta berbentuk bundar dengan diameter 15 sampai 20 cm dan tebal lebih kurang 2,5 cm. Beratnya rata-rata 500 gram. Umumnya plasenta berbentuk lengkap pada kehamilan lebih kyrang 16 minggu.letak plasenta umumnya di depan atau di belakang dinding uterus, agak keatas kearah fundus uteri.

Plasenta merupakan organ penting bagi janin, karena sebagai alat pertukaran zat antara ibu dan bayi atau sebaliknya. Plasenta berbentuk bundar atau hampir bundar dengan diameter 15-20 cm dan tebal ± 2,5 cm, berat rata-rata 500 gram.  Umumnya plasenta terbentuk lengkap pada kehamilankurang dari 16 minggu dengan ruang amnion telah mengisi seluruh Cavum uteri.

Plasenta terletak di depan atau di belakang dinding uterus, agak ke atas kearah fundus uteri, dikarenakan alasan fisiologis, permukaan bagian atas korpus uteri lebih luas, sehingga lebih banyak tempat untuk berimplementasi. Plasenta berasal dari sebagian besar dari bagian janin, yaitu villi koriales atau jonjot chorion dan sebagian kecil dari bagian ibu yang berasal dari desiduabasalis.

Plasenta mempunyai dua permukaan, yaitu permukaan fetal dan maternal.  Permukaan fetal adalah permukaan yang menghadap ke janin, warnanya keputih-putihan dan licin. Hal ini disebabkan karena permukaan fetal tertutup oleh amnion, di bawah nampak pembuluh-pembuluh darah. Permukaan maternal adalah permukaan yang menghadap dinding rahim, berwarna merah dan terbagi oleh celah-celah yang berasal dari jaringan ibu.  Jumlah celah pada plasenta dibagi menjadi 16-20 kotiledon.

Gambar 1. Permukaan plasenta

Penampang plasenta terbagi menjadi dua bagian yang terbentuk oleh jaringan anak dan jaringan ibu. Bagian yang terdiri dari jaringan anak disebut membrana chorii, yang dibentuk oleh amnion,pembuluh darah janin, korion dan villi. Bagian dari jaringan ibu disebut piring desidua atau piring basal yang terdiri dari desidua compacta dan desidua spongiosa.

Gambar 2. Struktur plasenta

FUNGSI PLASENTA

Fungsi plasenta adalah mengusahakan janin tumbuh dengan baik. Untuk pertumbuhan ini dibutuhkan adanya penyaluran zat asam, asam amino, vitamin dan mineral dari ibu ke janin, dan pembuangan CO2 serta sampah metabolisme janin ke peredaran darah ibu.

Plasenta juga dapat dilewati kuman-kuman dan obat-obatan tertentu. Penyaluran zat makanan dan zat lain dari ibu ke janin dan sebaliknya harus melewati lapisan trofoblas plasenta.

Berikut ini adalah fungsi dari plasenta diantaranya :

1.      Nutrisi         : memberikan bahan makanan pada janin

2.      Ekskresi       : mengalirkan keluar sisa metabolisme janin

3.      Respirasi      : memberikan O2 dan mengeluarkan CO2 janin

4.      Endokrin      :menghasilkan hormon-hormon : hCG, HPL, estrogen,progesteron, dan sebagainya (cari / baca sendiri).

5.      Imunologi    : menyalurkan berbagai komponen antibodi ke janin

6.      Farmakologi : menyalurkan obat-obatan yang mungkin diperlukan janin, yang diberikan melalui ibu.

7.      Proteksi : barrier terhadap infeksi bakteri dan virus, zat-zat toksik (tetapi akhir2 ini diragukan, karena pada kenyataanya janin sangat mudah terpapar infeksi / intoksikasi yang dialami ibunya).

SIRKULASI PLASENTA

·         kapilar janin pada percabangan terminal vili korionik (korion frodosum) dibasahi dengan darah maternal dalam sinus darah desidua basalis endometrium uterus.permukaan jaringan janin dan maternal dipisahkan oleh ruang intervilus.

o   Di sisi maternal, darah memasuki ruang intervilus dari ateriol maternal yang terkikis. Darah arteri maternal kaya akan oksigen dan nutrien.

o   Di sisi janin, darah memasiki vili dari arteri umbilikus. Darah arteri umbilikus miskin akan oksigen dan kadar CO2 serta produk buangannya tinggi.

·         Setelah pertukaran gas, nutrien, dan produk buangan antara darah maternal dan janin dalam kapiler vili, darah kaya oksigen dan nutrien kembali ke janin melalui vena umbilikus. Darah maternal kembali melalui vena uterus.

·         Darah janin dan maternal memiliki hubungan yang dekat, tetapi tidak memiliki hubungan langsung. Perpindahan zat antara darah janin dan maternal adalah melalui difusi, transpor aktif, dan pinositosis.

·         Menjelang akhir kehamilan, plasenta memungkinkan antibodi maternal memasuki sirkulasi janin. Antibodi memberikan imunitas pasif sementara pada janin.

·         Obat-obatan, alkohol, polutan lingkungan, virus, dan agens penyebab penyakit lainnya masuk dengan bebas dari sirkulasi maternal ke sirkulasi janin. Sebagai zat ini disebut teratogen atau agens yang dapat menyebabkan defek lahir.

PEMBENTUKAN PLASENTA

Saat sinsitiotrofoblas menembus desidua, sinsitiotrofoblas menghasilkan human chorionic gonadotropin-hCG yang berfungsi agar corpus luteum tetap memproduksi estrogen dan progesteron untuk mempertahankan kehamilan. Pada beberapa bagian desidua, sinsitium mengadakan invasi pada dinding arteri spiralis yang berada diantara desidua sehingga menjadi arteri berdinding tebal yang memungkinkan bertambahnya aliran darah.

Pembuluh darah tersebut rapuh dan mudah pecah sehingga membentuk lakuna yang berisi darah. Pada kehamilan normal, proses diatas berlangsung lengkap pada kehamilan 20 – 22 minggu.

Bila proses ini tidak berlangsung secara normal, kemungkinan akan terjadi penyakit hipertensi dalam kehamilan pada perjalanan kehamilan selanjutnya. Dengan proliferasi lebih lanjut, tonjolan trofoblas bentuknya menjadi bentukan seperti telapak tangan dan pembuluh darah terbentuk dalam inti mesodermal (villi chorialis). Villi terdapat diseluruh permukaan blastosis. Dengan semakin membesarnya blastosis, desidua superfisial (desidua kapsularis ) akan tertekan dan kehamilan semakin mengembang kearah dalam cavum uteri.

Pada hari ke 19, seluruh hasil konsepsi sudah terbungkus dengan villi chorialis, sebagian villi chorialis menempel pada desidua (anchoring villi) dan sebagian besar mengapung bebas dalam lakuna darah. Pada stadium ini, penetrasi kedalam desidua berhenti akibat pengaruh imunologis atau mekanisme kimiawi. Terjadi pembentukan lapisan kolagen dimana arteri dan vena spiralis akan melakukan penembusan. Oleh karena pasokan darah terutama dibagian permukaan konseptus, maka dibagian tersebut villi chorialis akan tumbuh lebih cepat membentuk cabang-cabang dan disebut sebagai chorion frondusum. Villi chorialis dibagian lain akan mengalami degenerasi dan membentuk chorion leave.

Chorion frondusum akan membentuk plasenta dan pembentukan plasenta lengkap pada hari ke 70 pasca fertilisasi seperti terlihat pada gambar berikut :

 Gambar. Hubungan antara chorionic sac, amnion dan embrio dengan endometrium, rongga uterus pada awal kehamilan. Pada gambar terlihat embrio pada kehamilan 10 minggu terhitung sejak hari pertama haid terakhir.

Gambar. Ruang intervilus. Kotiledon janin dapat dilihat dan memperlihatkan pancaran darah arterial. Aliran darah mengalir kedalam vena secara bertahap

Zigot adalah nama untuk ovum yang telah dibuahi. Dalam beberapa jam dan masih didalam tubafallopi, zigot mengalami serangkaian pembelahan yang disebut mitosis. Pada pembelahan sel jenis ini inti (nukleus) membelah menjadi dua, sehingga terbentuk 2 sel baru,masing-masing mengandung 1 perangkat kromosom yang identik.Pembelahan ini merupakan cara dihasilkannya seluruh sel tubuh kecuali gamet(ovum dan sperma).

Morula dihasilkan dengan reproduksi yang berlanjut dari sel-sel zygot sehingga menyerupai buah murbei.Pembelahan sel ini dibantu oleh progesteron dari korpus luteum yang bersama-sama dengan estrogen menyiapkan endometrium untuk menerima ovum yang telah dibuahi pada stersebutum 8 sel,morula ini memnpunyai diameter kira-kira 2mm dan mengandung lebih dari 1000 macam protein.Morula ini masih berada dalam cangkangnya,dan di topang oleh sitoplasmanya sendiri yang mengandung progesteron.Enam sampai tujuh hari setelah vertilisasi,morula yang sedang tumbuh ini mendekati endometrium yang berada dalam fase sekresi.Morula tersebut mulai masuk endometrium dengan sifat-sifat imfasifnya sendiri yang berinteraksi dengan permukaan dinding dalam uterus yang “ lengket”.

Pada akhir minggu pertama,sejumlah sel inner pada morula mulai mengalami disentegrasi,meninggalkan ruang yang terisi cairan.Sel ini sekarang disebut blastokist.

Blastokist terdiri atas :

1.      Masa sel dalam yang akan berkembang untuk membentuk fetus dan membran plasenta yang disebut amnion.

2.      Trofoblast adalah lapisan luar sel-sel tunggal dan dari lapisan ini akan mulai tumbuh struktur yang menyerupai akar yang disebut villi korion primitif.

Sejumlah struktur ini membentuk plasenta dan sisanya mengalami atrofi untuk membentuk membran korion yang mengelilingi saccus amniie dan melapisi uterus.Perkembangan tahap ini dicapai 7-10 hari setelah konsepsi dan sekarang mulai mengadakan implantasi kedalam uterus.Endometrium ini dalam fase sekretorik siklus menstruasi.

Pada hari ke 10 setelah konsepsi,blastokist tertanam sempurna didalam endometrium yang sekarang disebut desidua.

Pada hari ke 14 berkembang jonjot-jonjot seperti jari,yang disebut villi korion primitif,dari trofoblast dan tentunya mengalami proliferasi sampai villii korion tersebut menutupi seluruh permukaan korion pada akhir minggu ke 3.Secara serentak pembuluh darah embrional mulai terbentuk dalam mesoderm masa sel dalam.

Villi korion primitif

Masing-masing fillus tersusun atas 1 lapis sel yang disebut stiotrofoblast yang dikelilingi oleh sel-sel sinsitiotrofoblast.Ruang-ruang diantaranya karena kedua struktur mengadakan erosi yang makin dalam kedalam desidua,disebut spatinim choriodeciduale villi akan menyebabkan pecahnya pembuluh darah meternal saat struktur tersebut mengerosi jaringan endometrium,dan ruang-ruang tersebut dengan demikian akan terisi dengan darah maternal.Bahan-bahan kimia dari darah maternal secara difusi melintasi dinding villi dan membantu memberi nutrien jaringan yang sedang berkembang didalam masa sel dalam.

Minggu ke 3

Selama minggu ke 3 terjadipercabangan villi korion primitif.Cabang-cabang ini disebut villi korion primitif sekunder dan didalamnya terbentuk pembuluh darah.Disebut korion tersier apabila pembuluh darah telah terbentuk, dan pembuluh darah ini berhubungan dengan pembuluh darah embrional di dalam body stalk (pedunculus allantoicus). Pembuluh di dalam tangkai ini berkembang untuk membentuk dua arteria umbilicalis dan satu vena umbilicalis untuk fetus.

Sejumlah villi corion terus terkubur lebih dalam desidua dan disebut villi anchorales ( anchoring villi ). Villi anchorales ini tidak mengandung pembuluh darah karena fungsinya hanya untuk menstabilkan plasenta yang sedang berkembang. Villi yang lain dipercabangkan dari sini, dan ruang-ruang antara villi ini disebut spatia intervillosa.

Di dalam uterus, endometrium hamil yang kemudian disebut desidua, sekarang mengalami diferensiasi menjadi tiga daerah :

1.            Desidua basalis, terletak dibawah daerah tempat villi chorion mula-mula terkubur.

2.            Desidua capsularis, terletak di atas saccus embryonalis.

3.            Desidua vera ( parietalis ), menutupi sisa cavitas uteri.

Minggu ke 8

Sampai minggu ke-8 kehamilan, villi korion mengelilingi seluruh saccus embryonalis. Kemudian terjadi perubahan lebih lanjut.

·         Chorion laeve : karena masa sel dalam terus bertambah besar, maka decidua capsularis terus menerus terdorong keluar kedalam capitas uteri sampai desidua tersebut terletak berdekatan dengan desidua vera. Saat chorion laeve terletak pada permukaan dalam decidua capsularis, maka korion ini juga melapisi capitas uteri dan berkembang untuk membentuk membran plasenta yang disebut korion.

·         Korion frondosum : pada desidua basalis, dimana pemasokan darah yang banyak dipertahankan, villi ini terus menerus memperbanyak diri dan berkembang dengan cepat. Villi yang tertanam dalam di dalam desidua basalis akan terikat erat pada kehamilan 12 minggu, sehingga menstabilkan plasenta yang sedang berkembang. Villi yang lain  membentuk percabangan keluar yang memungkinkan darah maternal beredar secara bebas diantara villi tersebut untuk memberikan makan ( nutrien ) bagi pertumbuhan plasenta dan fetus lebih lanjut.

Minggu ke 14

Pada minggu ke-14 kehamialn, stuktur plasenta berkembang penuh dan plasenta tersebut menempati kira-kira sepertiga dinding uterus. Dari akhir minggu ke-8 kehamilan, plasenta primitif telah mensekresi estrogen, progesteron, dan relaksin.

Gonadotropin korion, dari kehamilan minggu ke-9, pada saat villi chorion tertanam di dalam dinding uterus, maka dihasilkan hormon yang disebut gonadotropin korion ( chorionic gonadotrophin atau Hcg ). Fungsi hormon hCG adalah meragsang pertumbuhan korpus luteum dan sekresi hormon korpus luteum, dan dengan demikian memelihara kehamilan sampai plasenta dapat berfungsi sempurna.

 Gonadotripin korion disekresi dalam jumlah yang makin meningkat sampai akhir kehamilan trimester pertama, dan setelah itu sekresinya menurun. Karena hormon ini hanya di produksi oleh trofoblast dan di ekresi didalam urine, maka adanya hormon ini di dalam analisis urine merupakan petunjuk positif adanya kehamilan, dan kenyataan ini dipakai sebagai dasar untuk uji kehamilan secara imunologis.

Minggu ke 16

Dari minggu ke-16 dan seterusnya, maka jumlah dan ukuran pembuluh darah fetal meningkat, sedangkan dinding villinya menjadi lebih tipis, sehingga selama trimester tengah ( midtrimester ), ‘permeabilitas’ plasenta pada kenyataanya meningkat.walaupun demikian, selama 4 minggu kehamilan, vasa tersebut berkurang lagi karena terdapat deposit (timbunan) fibrin di dalam jaringan-jaringan ini

Minggu ke 20

Setelah minggu ke 20,plasenta terus bertambah luas, tetapi tidak bertambah tebal, sampai pada kehamilan cukup umur ( aterm ) diameternya kira-kira 23 cm, merupakan organ yang bulat,datar,dengan ketebalan 2 cm di bagian tengahnya,tetapi lebih tipis di tepi-tepinya.

KESIMPULAN

Plasenta atau tembuni adalah suatu organ dalam kandungan pada masa kehamilan.Pertumbuhan dan perkembangan plasenta penting bagi pertumbuhan dan perkembangan janin.  Plasenta merupakan organ yang luar biasa. Plasenta berasal dari lapisan trofoblas pada ovum yang dibuahi, lalu terhubung dengan sirkulasi ibu untuk melakukan fungsi-fungsi yang belum dapat dilakukan oleh janin itu sendiri selama kehidupan intrauterin. Keberhasilan janin untu hidup tergantung atas keutuhan dan efisiensi plasenta.

            Plasenta adalah alat yang sangat penting bagi janin karena merupakan alat pertukaran zat antara ibu dan anak atau sebaliknya. Jiwa anak tergantung pada plasenta. Baik tidaknya anak  tergantung pada baik burunya faal plasenta

Fungsi plasenta diantaranya adalah sebagai tempat pertukaran produk – produk metabolisme dan produk gas antara peredaran darah ibu dan janin,serta produksi hormon, diantaranya menghasilkan hormon steroid.Hormon steroid paling penting yang di produksi plasenta adalah estrogen dan progesteron yang konsentrasinya meningkat selama kehamilan.

            Plasenta manusia memiliki diameter rata – rata 22cm , berat rata – rata 470 gram,dan rata -  rata tebal (pada bagian tengah plasenta)2,5cm.